Abstract:

Versione in italiano:

L'invecchiamento è il principale fattore di rischio per la maggior parte delle malattie croniche che determinano sia morbilità che mortalità, come diabete, cancro, malattie cardiovascolari, aterosclerosi, demenza, sarcopenia. Queste malattie, nella loro eterogeneità, condividono meccanismi patogenetici comuni, tra cui l'adattamento allo stress, la perdita di proteostasi, l'esaurimento delle cellule staminali, il disordine del metabolismo, il danno macromolecolare, le modifiche epigenetiche e l'infiammazione. Nei pazienti sarcopenici, la perdita patologica di massa muscolare e funzione legata all'età compromette la motilità e l'autonomia, aumentando il rischio di fratture ossee con esiti potenzialmente fatali. Fino ad oggi non sono state sviluppate terapie e l'esercizio fisico rimane l'approccio migliore per rallentare l'atrofia muscolare. Inoltre, a causa dell'elevato fabbisogno energetico del muscolo attivo e del suo ruolo nel controllo del metabolismo sistemico, la disregolazione nell'utilizzo dei substrati energetici interrompe l'omeostasi degli organi e contribuisce allo sviluppo di malattie sistemiche, tra cui la sindrome metabolica e il diabete. Le mitocondri con forma, funzione e profilo di espressione genica aberranti si accumulano durante l'invecchiamento, danneggiando il metabolismo ossidativo.

Durante la contrazione muscolare, il Ca2+ rilasciato dal reticolo sarcoplasmatico (SR) si accumula nelle mitocondri attraverso il Mitochondrial Calcium Uniporter (MCU), un canale altamente selettivo della membrana mitocondriale interna. All'interno delle mitocondri, il Ca2+ regola positivamente gli enzimi chiave del ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA), aumentando la fosforilazione ossidativa. In primo luogo, il legame del Ca2+ attiva la piruvato deidrogenasi fosfatasi 1 (PDP1), che a sua volta defosforila e attiva la piruvato deidrogenasi (PDH), portando alla produzione di acetil-CoA. Successivamente, la isocitrato deidrogenasi e l'ossoglutarato deidrogenasi vengono attivate direttamente.

In un topo specifico per muscolo scheletrico MCU-/- (skMCU-/-), l'assorbimento di Ca2+ mitocondriale (mitCa2+) e l'attività della PDH sono ridotti. Il tasso di consumo di ossigeno (OCR) è diminuito e l'utilizzo del substrato viene riorientato dal glucosio agli acidi grassi (FA). Il muscolo invecchiato è caratterizzato da difetti simili, tra cui ridotto assorbimento di mitCa2+, attività PDC e OCR con una preferenza per l'ossidazione degli FA.

Pertanto, l'assorbimento di mitCa2+ nel muscolo scheletrico e la PDH potrebbero rappresentare punti di controllo metabolico su cui intervenire per stimolare il metabolismo ossidativo durante l'invecchiamento.

Il presente progetto ha l'obiettivo di determinare la rilevanza dell'assorbimento di mitCa2+ nell'invecchiamento fisiologico del muscolo scheletrico e nella sarcopenia patologica. Utilizzando un approccio multidisciplinare, studieremo l'effetto della riduzione dell'assorbimento di mitCa2+ sulla struttura e funzione del muscolo scheletrico, con particolare attenzione al ruolo del complesso MCU nel segnalare e nelle prestazioni muscolari. A questo scopo, in una prospettiva legata all'età, pianifichiamo di: a. determinare i punti di controllo dell'omeostasi del Ca2+ e del metabolismo ossidativo; b. disgregare la struttura, la funzione e le proprietà metaboliche del muscolo scheletrico; c. modulare l'asse MCU-PDH e il metabolismo ossidativo per migliorare la funzione muscolare e la resistenza all'esercizio.

English Version:

Aging is the primary risk factor for most chronic diseases driving both morbidity and mortality, e.g. diabetes, cancer, cardiovascular diseases, atherosclerosis, dementia, sarcopenia. These diseases, in their heterogeneity, share common pathogenic mechanisms, including adaptation to stress, loss of proteostasis, stem cell exhaustion, metabolism derangement, macromolecular damage, epigenetic modifications, and inflammation. In sarcopenic patients, the age-related pathological loss of muscle mass and function hampers motility and autonomy and increases the risk of bone fractures with potentially fatal outcomes. No therapies have been developed so far and exercise remains the best approach to slow down muscle atrophy. Moreover, because of the high energy demand of the active muscle and of its role in the control of systemic metabolism, dysregulation of energy substrate utilization disrupts organ homeostasis and contributes to the development of systemic diseases, including metabolic syndrome and diabetes. Mitochondria with aberrant shape, function and gene expression profile accumulate during aging, impairing oxidative metabolism.
Upon muscle contraction, Ca2+ released from the sarcoplasmic reticulum (SR) accumulates into mitochondria through the Mitochondrial Calcium Uniporter (MCU), a highly selective channel of the inner mitochondrial membrane. Within mitochondria, Ca2+ positively regulates key tricarboxylic acid cycle (TCA) enzymes, increasing oxidative phosphorylation. Firstly, Ca2+ binding activates pyruvate dehydrogenase phosphatase 1 (PDP1) that, in turn, dephosphorylates and activates pyruvate dehydrogenase (PDH), leading to acetyl-CoA production. Next, isocitrate dehydrogenase and oxoglutarate dehydrogenase are directly activated.
In a skeletal-muscle specific MCU-/- (skMCU-/-) mouse, mitochondrial Ca2+ (mitCa2+) uptake and PDH activity are reduced. Oxygen consumption rate (OCR) is decreased, and substrate utilization is rewired from glucose to fatty acids (FA). The aged muscle is characterized by similar defects, including reduced mitCa2+ uptake, PDC activity and OCR with a preference towards FA oxidation.
Thus, skeletal muscle mitCa2+ uptake and PDH may represent targetable metabolic checkpoints to stimulate oxidative metabolism during aging.
The present project aims to determine the relevance of mitCa2+ uptake in physiological skeletal muscle aging and in pathological sarcopenia. Using a multidisciplinary approach, we will study the effect of reduced mitCa2+ uptake on skeletal muscle structure and function with particular focus on the role of the MCU complex in signalling and muscle performance. To this aim, in an age-related perspective, we plan to: a. determine the checkpoints of Ca2+ homeostasis and oxidative metabolism; b. dissect skeletal muscle structure, function and metabolic properties; c. modulate the MCU-PDH axis and oxidative metabolism to ameliorate muscle function and exercise resistance.

Contatti: cristina.mammucari@unipd.it